Die ersten Bewohner der Region, die Indianer, hinterliessen ein Erbe, welches sich noch heute in der regionalen Kunst und Kultur, im Tanz und in der Musik, in der typischen regionalen Küche und in anderen Manifesten der Folklore wieder findet. Indios Guaicuru, Terena, Paiaguá und Xané bewohnten Orte in der Nähe von Flüssen am Fuss der Randgebirge – sie formten unterschiedliche Stammesgruppen mit unterschiedlichen Sprachen. Allen gemeinsam war, dass sie ihre Nahrung prinzipiell durch Jagd und Fischfang aufbrachten, in einem Universum, in dem der Tisch stets reich für sie gedeckt war.
Zu Pferd oder im Kanu eroberten die Indios die weite des Pantanal, und sie hinterliessen überall die Beweise für ihre Existenz: legten Pfade an, erkundeten Flüsse und kleinere Wasserarme und zeigten den Weissen, mit denen manche Stämme friedlichen Kontakt pflegten, ihre Verbindungswege.
Als die ersten weissen Männer ins Pantanal eindrangen – am Anfang des 16. Jahrhunderts – fanden sie verschiedene Indianerstämme vor, jedes Volk mit seinen persönlichen Eigenheiten, aber fast alle mit einer einzigen Sprache, dem „Guarani“.
Als hervorragende Reiter beherrschten die „Guaicurus“ den gesamten Süden des Pantanal – von der Serra da Bodoquena bis nach Porto Murtinho. Sie holten sich ihre Pferde aus Paraguay und bewegten sich schnell und überraschend in ihrem Hoheitsgebiet, gefürchtet von allen ihren Nachbarn. Mit den Guaicurus mischten sich im Lauf verschiedener Generationen die „Guaná“, die „Guachi“ und die „Kadiweu“ – letzteren kommt eine wesentliche Beteiligung am „Paraguayischen Krieg“ zu, in dem sie an der Seite Brasiliens fochten.
Ein anderer Stamm aus dem Pantanal, dem grosse Bedeutung zukommt, sind die „Paiaguás„, die man als „Kanu-Indianer“ fürchtete, denn sie drangen immer wieder auf den zahllosen Kanälen des Pantanal in die Hoheitsgebiete ihrer Nachbarn ein und lieferten sich Gefechte mit ihnen. Vom Paraguay-Fluss aus drangen sie in die Flüsse Miranda und Negro vor. Sowohl Paiaguás als auch Guaicurus zeichneten sich als kriegerische Stämme aus, die über drei Jahrhunderte hinaus ihren Boden gegen Eindringlinge verteidigten.
Gute Fischer und exzellente Schwimmer kann man die Paiaguás durch ihre vollkommene Anpassung an den Überschwemmungs-Zyklus als den charakteristischsten Stamm des Pantanal bezeichnen.
Die Xanés und die Xaray, ebenfalls gute Kanuten, wurden von den Paiaguás bezwungen – sie waren von friedlicherer Natur und ausserdem weniger zahlreich. Der einzige Nomaden-Stamm, die Guatô, lebten auf der rechten Seite des Rio Paraguai und zogen in der gesamten Region des Paiaguá-Pantanal umher – während der Regenperiode errichteten sie einfache Hütten. Sie wurden als exzellente Jäger respektiert, denn sie konnten mit Pfeil und Bogen umgehen, wie kein anderer. Aber, als zahlenmässig kleines Volk, wurden sie von den kriegerischen Paiaguá und den Guaicurú in deren Stämme integriert – sie dienten ihnen fortan als Jäger.
Die „Terena“ hausten zu beiden Seiten der Flüsse Aquidauana und Miranda, bis hinauf in die Höhen der Serra de Maracaju. Als friedfertiger Stamm duldeten sie, dass Spanier und Portugiesen ihre Ländereien durchquerten. Im Jahr 1580 gründeten sie die Siedlung „Santiago de Xerez“. Heute finden sich ihre Nachkommen in Restgruppierungen in den Orten „Cachoeirinha“ und „Bananal“, in den Bezirken von Miranda und Aquidauana. Man trifft sie am Rand der Überlandstrassen, wo sie ihre Keramiken verkaufen.
Allen Völkern dieser Gegend waren gewisse Eigenschaften gemeinsam, weil regionaltypisch: Ihre Wirtschaft bestand aus der Ernte von Wildnis-Produkten, aus der Jagd und ihren Erzeugnissen, aus dem Fischfang und der Landwirtschaft – letztere allerdings noch in ihren rudimentären Anfängen. Privateigentum war unbekannt, und alle Arbeit wurde im Kollektiv erledigt – auch die Verteilung der Güter. Die Grenzen zwischen den einzelnen Stammesbereichen waren nicht definiert, und es passierte regelmässig, dass deshalb die einzelnen Kommunen in Streit gerieten, übereinander herfielen und die Sieger die andern versklavten.
Die Herkunft der Pantanal-Indianer wurde von den meisten Stämmen immer als Assoziation mit einem bestimmten Tier betrachtet. Dieses Potential der Natur, zusammen mit der Kraft des Himmels, schmiedete den Menschen mit der Natur zusammen. Für die Guaicurú, zum Beispiel, erklärte sich ihre Existenz aus einer typische prä-kolumbianischen Legende: die Ältesten des Stammes erzählten, dass ein Carcará-Falke einst eine Handvoll Fische verschlungen hätte, und später krochen die Guaicurú aus seinen Eiern. Deshalb verfolgte dieser Stamm auch niemals den erwähnten Falken – eine Haltung, die sich in allen primitiven Völkern in der einen oder anderen Art wieder findet.
Die Paiaguá hingegen glaubten, dass sie die Nachkommen eines bestimmten Fisches wären, dem „Pacú“. Und wie alle Indianer des Pantanal betrachteten sie sich als von einem erhabenen Geist abstammend, der ihnen unter anderem auch das Recht verliehen hatte, alle anderen Völker zu ihren Dienern zu machen.